Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig

Vorstand der 1. Medizinischen Abteilung
Zentrum für Onkologie und Hämatologie, Wilhelminenspital, Wien

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Bericht über den Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (Atlanta, 9-13. Dezember 2005)


Genetische Faktoren

Molekulare Veränderungen
Für die Entstehung eines multiplen Myeloms werden zwei unterschiedliche Mechanismen, nämlich einerseits die irrtümliche Verknüpfung von 2 verschiedenen Chromosomen (Translokation) oder das Auftreten zusätzlicher Chromosomen, mitverantwortlich gemacht. Bei beiden Fehlentwicklungen kommt es zur Dysregulation von intrazellulären Eiweissstoffen (Cyclinen), die für die Steuerung des Zellzyklus verantwortlich sind.

Molekulare Klassifizierung
Diese Erkenntnisse haben zu einer molekularen Klassifizierung von Patienten mit multiplen Myelom geführt, die mit unterschiedlicher Ausprägung von Skelettmanifestationen und unterschiedlicher Prognose vergesellschaftet ist. Klinisch wird diese Einteilung noch nicht verwendet, allerdings sollten bei allen Patienten bestimmte prognostisch und therapeutisch relevante Parameter wie Verlust von Chromosom 13 und Verknüpfung von Chromosom 4 mit Chromosom 14 untersucht werden. Patienten mit diesen Merkmalen haben eine ungünstigere Prognose und sollten bei fehlendem Ansprechen auf die Ersttherapie mit Velcade behandelt werden.


Thalidomid

Thalidomid-Kombinationen zur Erstlinientherapie
Nachdem die beträchtliche Wirksamkeit von Thalidomid-Dexamethason (insbesondere auch in Kombination mit Chemotherapie) bei Patienten mit umfangreicher Vorbehandlung ausreichend gesichert ist, wurden die Ergebnisse mit derartigen Kombination bei neu diagnostizierten Patienten erhoben. Thalidomid-Dexamethason führte bei mehr als 70% der Patienten und Thalidomid-Melphalan-Prednison bei etwa 80% nicht vorbehandelter Patienten zu Remissionen. Letztgenannte Kombination ergab sogar im Vergleich zu einer autologen Transplantation günstigere Ergebnisse.

Thalidomid-Nebenwirkungen
Zu den bekannten Thalidomid-Nebenwirkungen zählen Neuropathie, Müdigkeit und thromboembolische Komplikationen, die oft zur Dosisreduktion oder zum Therapieabbruch Anlaß geben. Zur Vermeidung von Thrombosen wird eine Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (z.B. Fragmin oder Lovenox) empfohlen.

Erhaltungstherapie mit Thalidomid
Studien, die den Wert einer sogenannten Thalidomid-Erhaltungstherapie, welche die Dauer der Remission verlängern soll, überprüfen, wurden von mehreren Gruppen vorgestellt. Die Erhaltungsbehandlung mit Thalidomid kann die Zeit bis zum neuerlichen Fortschreiten der Erkrankung deutlich verlängern, eine Verlängerung der Überlebenszeit wurde jedoch nicht beobachtet. Eine Erhaltungstherapie mit Thalidomid wird schlecht vertragen, sodass bis zu 80% der Patienten die Therapie vorzeitig beenden bzw. die Thalidomiddosis stark reduzieren.


Velcade

Nebenwirkungen von Velcade
Velcade weist im Vergleich zu Thalidomid ein günstigeres Nebenwirkungsprofil auf. Besonders die fehlende Belastung durch Müdigkeit und Obstipation wird als wesentliche Erleichterung betrachtet. Velcade kann allerdings zu - meist nur geringgradiger - Neuropathie führen. Nur bei weniger als 5% der Patienten muss entweder die Dosis reduziert, oder die Behandlung insgesamt wegen der Neuropathie unterbrochen werden. Im Gegensatz zu Thalidomid bildet sich die Neuropathie fast immer zurück. Andere Nebenwirkungen betreffen Durchfall, Reaktivierung von Virusinfektionen, Absinken der Blutplättchen und Schwäche.

Velcade und Velcade-Kombinationen bei vorbehandelten Patienten
Velcade führt in Kombination mit Dexamethason (eventuell in Kombination mit Chemotherapie) bei mehr als einem Drittel umfangreich vorbehandelter Patienten zu Remissionen. Im Rahmen des Kongresses wurden die Langzeitergebnisse der sogenannten Apexstudie berichtet. Bei 20% der Patienten mit initial stabiler Erkrankung wurde nach 4 und bei 10% nach 6 Zyklen eine partielle Remission erreicht. Somit soll bei Erreichen eines sogenannten ‚klinischen Vorteils’ die Behandlung genügend lange fortgeführt werden.

Mehrere Gruppen berichteten gute Ergebnisse mit verschiedenen auf Velcade aufgebauten Kombinationstherapien bei vorbehandelten Patienten. Meist wurden Tripplekombinationen mit Velcade, einem Zytostatikum oder Thalidomid und Dexamethason eingesetzt. Zwei Arbeitsgruppen, eine griechische und eine italienische, berichteten über gute Erfolge (Remissionsrate 50% bzw. 60%) mit Velcade-Melphalan-Thalidomid-Dexamethason (oder Prednison).

Velcade bei ungünstigen Prognosefaktoren
Unsere Wiener Arbeitsgruppe konnte bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren (Verlust von Chromosom 13, bzw. Translokation 4;14) mit Velcade ebenso gute Ansprechraten wie bei Patienten ohne diese ungünstigen Eigenschaften zeigen. Somit ist Velcade das einzige bisher verfügbare Präparat, das bei diesen Patienten gute Erfolge erbringt.

Velcade-Kombination zur Erstlinienbehandlung
Hervorragende Ergebnisse wurden mit Velcade-Kombinationen in der Erstbehandlung erzielt. Mit Velcade-Doxorubicin-Dexamethason bzw. Velcade-Melphalan-Dexamethason wurden bei über 90% der Patienten Remissionen und bei etwa 10-20% komplette Remissionen erzielt. Derartige Erfolgsraten wurden bisher mit keinem anderen zugelassenen Behandlungsverfahren – auch nicht mit Transplantation – erzielt.

Mehrere Studien zeigten, dass nach Behandlung mit Velcade ausreichend Stammzellen für eine nachfolgende Transplantation gesammelt werden können.


Revlimid

Revlimid - eine neu erfolgversprechende Substanz
Revlimid (Lenalidomid?) zählt zu den so genannten „immunmodulatorischen Substanzen“ und ist ein Abkömmling von Thalidomid. Revlimid unterscheidet sich aber durch sein günstigeres Nebenwirkungsprofil von Thalidomid. Es führt weder zu Müdigkeit, Obstipation noch zu Neuropathie. Allerdings werden unter Revlimid Leuko- sowie Thrombopenie und Anämie und auch etwas häufiger Thromboembolien beobachtet. Revlimid kann auch bei Thalidomid-resistenten Patienten zu Remissionen führen. Die Analyse einer großen internationalen Studie, die Revlimid plus Dexamethason mit alleiniger Dexamethasonbehandlung bei vorbehandelten (mehr als 1 Vortherapie) Patienten verglich, zeigten folgende Ergebnisse:

Erfolgsparameter Revlimid plus Dexamethason Dexamethason
Zeit bis zur Progression 11.3 Monate 4.7 Monate
Rate an kompletten Remissionen 15% 3.4%
Rate an Remissionen insgesamt 59% 24%

Bei 16% (Revlimid-Dex) bzw. 15% (Dex) wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen beendet. Thrombosen traten bei 4% der mit Revlimid-Dexamethason und bei 1% mit Dexamethason behandelten Patienten auf. Verschiedene andere Gruppen berichteten ähnliche Erfolgsraten mit Revlimid-Kombinationstherapien bei vorbehandelten Patienten.

Mit einer Kombination von Revlimid mit Velcade wurde bei rund 60% meist umfangreich vorbehandelter Patienten eine Remission erreicht. Beachtlich ist hier unter anderem, dass bei dieser Kombination gänzlich auf die Verabreichung von Cortikosteroiden verzichtet werden konnte, was für Patienten mit schlechter Cortisontoleranz besonders interessant ist.

Revlimid in der Erstlinientherapie
Noch eindrucksvollere Ergebnisse wurden mit Revlimid-Dexamethason und mit Revlimid-Melphalan-Dexamethason bei nicht vorbehandelten Patienten festgestellt; In beiden Studien wurden Remissionsraten über 90% beobachtet. Im Durchschnitt kam es bereits nach 4 Wochen zu einer mehr als 50%igen Reduktion des Paraproteins. Die Zulassung von Revlimid wird allerdings noch einige Zeit in Anspruch nehmen. Derzeit kann die Substanz nur über bestimmte Zentren bezogen werden, eine Kostenübernahme durch die Sozialversicherungsträger liegt nicht vor.


Transplantation

Autologe Transplantation
Die autologe Transplantation gilt bei Patienten unter 65 bzw. 70 als Therapie der Wahl. Von einer Doppeltransplantation (also zwei autologe Transplantationen im Abstand von 2-6 Monaten) profitieren vor allem Patienten, die auf die Ersttransplantation ungenügend ansprechen.

Vergleich doppelte autologe mit autologer gefolgt von allogener Transplantation
Mittlerweile sind 4 Studien, die zwei autologe Transplantationen mit einer autologen gefolgt von einer allogenen Transplantationen vergleichen, bekannt geworden. Ein Vorteil für die allogene Transplantation wurde nur von der italienischen Arbeitsgruppe, nicht aber von spanischen, holländischen und französischen Studiengruppen beobachtet. Allerdings handelte es sich bei den italienischen Patienten vorwiegend um solche mit günstiger Prognose; außerdem wurde die Studie vor Einführung von Thalidomid und Velcade begonnen, sodass deren Relevanz für die heutige Situation fraglich ist.


Osteonekrose des Kieferknochens

Die Behandlung mit Bisphosphonaten ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer früher kaum beobachteten Komplikation verantwortlich. Das Auftreten dieser Komplikation nimmt mit zunehmender Krankheitsdauer zu und findet sich häufiger bei Patienten, die mit Zometa behandelt werden. Patienten sollten vor Einleitung einer Bisphosphonatbehandlung eine sorgfältige Kontrolle ihres Zahnstatus vornehmen lassen.


Fakt-Box

Thalidomid und Thalidomid-Kombinationstherapien gehören zum Standardrepertoire bei vorbehandelten Patienten

Thalidomid-Dexamethason bzw. Thalidomid-Melpahalan-Dexamethasone führen zu hohen Remissionsraten (70-80%) bei nicht-vorbehandelten (auch älteren) Patienten

Thalidomid-Melphalan-Dexamethason erwies sich sogar der autologen Transplantation überlegen

Velcade mit und ohne Dexamethason und in Kombination mit Zytostatika führt bei vorbehandelten Patienten zu Remissionsraten von 30-65% und in der Erstbehandlung zu Ansprechraten von 70-95%

Velcade ist auch bei Patienten mit ungünstiger zytogenetischer Konstellation (Verlust von Chromosom 13, Translokation 4; 14) wirksam

Revlimid ist als orale Tablettentherapie sowohl bei vorbehandelten als auch neu behandelten Patienten sehr wirksam

Die autologe Transplantation ist nach wie vor die Standardbehandlung bei Patienten, die für diese Behandlung geeignet sind.

Osteonekrose des Kieferknochens stellt eine mit langdauernder Bisphosphonatbehandlung in Zusammenhang stehende Komplikation dar. Daher sollte vor Einleitung einer Infusionstherapie mit Bisphosphonaten der Zahnstatus kontrolliert werden.