Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig

Vorstand der 1. Medizinischen Abteilung
Zentrum für Onkologie und Hämatologie, Wilhelminenspital, Wien

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Bericht über den Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (Orlando, 9-12. Dezember 2006)

Das diesjährige ASH Meeting brachte zahlreiche neue Entwicklungen auf dem Gebiet der Therapie der multiplen Myeloms. Nie zuvor standen so viele neue Medikamente in klinischer Erprobung, außerdem wurden neueste Ergebnisse mit den bereits eingeführten Substanzen präsentiert.

Neue Therapien bei neu diagnostizierten Patienten

Die Überlegenheit von neuen Kombinationen über das bisher als Standard-Induktionsregime geltende VAD wurde in 2 Studien aufgezeigt. Velcade/Dexamethason führte im Vergleich zu VAD zu einer signifikant höheren Rate und kompletten und nahe kompletten Remissionen. Die Gesamtansprechrate lag bei 82% im Vergleich zu 67% mit VAD (Harousseau). Ähnlich fielen die Ergebnisse mit Thalidomid und Dexamethason aus (xy). Sehr gute Remissionen bzw. komplette Remissionen wurden 3x häufiger bei Thalidomid/Dexamethason (24,7%) als mit VAD (7,3%) beobachtet. Mit beiden Protokollen war es möglich anschließend ausreichend Stammzellen zu sammeln.

In einer weiteren Untersuchung wurde Revlimid in Kombination mit konventionellem, hochdosierten Dexamethason mit Revlimid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason bei einer großen Zahl von Patienten (445) verglichen (Chanan-Khan). Die Kombination mit dem niedrig dosierten Dexamethason (40mg an insgesamt 4 Tagen eines Zyklus im Vergleich zu 40mg an 12 Tagen) ergab gleiche Remissionsraten bei signifikant weniger Infektionen, Müdigkeit, Blutzuckerentgleisungen, thromboembolischen Komplikationen und geringerer Mortalität.

Die italienische Arbeitsgruppe um Palumbo berichtete aktualisierte Daten ihrer Studie mit Revlimid, Prednison und Melphalan. Mit dieser Kombination konnte bereits nach 3 Zyklen bei 74% der Patienten eine Remission erreicht werden. Nach insgesamt 9 Zyklen lag die Remissionsrate bei 100%, ein Resultat welches zuvor noch nie erreicht worden war.

Stammzelltransplantation

Zwei 2 Studien überprüften verschiedene Dosierungen von Melphalan. Boccadoro berichtete über eine Untersuchung in der eine Doppeltransplantation mit Melphalan 200 mit einer Doppeltransplantation mit Melphalan 100 verglichen wurde. Die Therapieergebnisse waren vergleichbar, insbesondere was das ereignisfreie und das Gesamtüberleben betraf. Die Anzahl der Patienten mit kompletter und sehr guter partieller Remission lag mit 17% in der hochdosierten Gruppe tendenziell höher als in der niedrig dosierten Melphalangruppe (10%). Erwartungsgemäß war die gastrointestinale Toxizität, sowie Übelkeit und Erbrechen in der hochdosierten Gruppe deutlich häufiger zu beobachten als in der Gruppe mit niedrig dosiertem Melphalan. Unsere eigene Arbeitsgruppe (Ludwig) verglich ein ähnliches Konzept, wobei eine Doppeltransplantation mit Melphalan 200 einer Dreifachtransplantation mit Melphalan 100 gegenübergestellt wurde.

Auch hier zeigten sich vergleichbare Therapieergebnisse in Bezug auf Responserate und Zeit bis zur Progressin. Die Schleimhauttoxizität sowie Übelkeit und Erbrechen war allerdings in der Gruppe mit Melphalan 200 deutlich ausgeprägter. Diese Ergebnisse legen den Einsatz von niedriger dosiertem Melphalan insbesondere bei älteren Patienten nahe, da damit vergleichbare Therapieergebnisse mit deutlich geringerer Toxizität erzielt werden können.

Remissionserhaltungstherapie

Eine kanadische Gruppe überprüfte den Wert einer Erhaltungstherapie mit Thalidomid und Prednisolon (welches jeden zweiten Tag verabreicht wurde) im Vergleich zur alleinigen Prednisolon-Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation (Spencer). Alle Patienten erhielten zusätzlich Zometa. Durch die Kombination mit Thalidomid konnte eine größere Zahl von Patienten nach Transplantation in eine komplette oder nahe komplette Remission gebracht (24% vs. 15%) und die progressionsfreie Überlebenszeit nach 2 Jahren auf 63% im Vergleich zu 35% und das Gesamtüberleben nach 2 Jahren auf 81% im Vergleich zu 75% erhöht werden. Allerdings wurde bei 10% der Patienten eine dosislimitierende Neuropathie beobachtet.

Vorbehandelte Patienten (mit relapsierender bzw. refraktärer Erkrankung)

Orlowski verglich bei der größten bisher in Studien zusammengefassten Zahl von Patienten (646) Velcade mit Velcade plus liposomalen Doxorubicin. Durch die Kombination mit liposomalen Doxorubicin konnten tendenziell bessere Ergebnisse erreicht werden, wobei die Rate an kompletten und partiellen Remissionen von 43% auf 48% erhöht werden konnte. Die Rate an kompletten und nahe kompletten Remission lag mit der Bortezomib-Monotherapie bei 11% und der Kombinationstherapie bei 14%. Ein Unterschied im Überleben wurde allerdings nicht festgestellt.

Palumbo konnte mit einer Kombination aus Velcade, Melphalan, Prednison und Thalidomid eine Remissionsrate von 67% erzielen. Die Hlfte der Remissionen wurden bereits nach 3 Zyklen erreicht, das progressionsfreie Überleben nach einem Jahr lag bei 81%, das Gesamtüberleben bei 82%. Durch die Zugabe von Dexamethason konnten die Ergebnisse verbessert werden.

Eine interessante, ökonomisch allerdings aufwendige Therapie wurde von Richardson überprüft. Die Arbeitsgruppe kombinierte Velcade und Revlimid bei vorbehandelten Patienten, wobei 60% der Patienten mit Velcade und 89% mit Thalidomid vorbehandelt waren. Die Gesamtresponserate lag bei 58%, die Dauer der Remissionen bei 8 Monaten. Auch hier konnte durch die Zugabe von Dexamethason die Wirksamkeit gesteigert werden. Interessanterweise konnte bei immerhin 38% der Patienten, die zuvor auf Revlimid, sowie bei 14% die auf Bortezomib resistent waren, mit der Kombinationstherapie noch eine Remission erreicht werden.

Neue Substanzen

Die erfreulichsten Daten kommen meiner Meinung nach aus dem theoretischen und frühen klinischen Forschungsbereich. Mehrere erfolgversprechende Substanzen befinden sich derzeit in früher klinischer Testung. Hervorzuheben sind dabei zwei neue, oral verabreichbare Proteasominhibitoren, sowie mehrere Inhibitoren von verschiedenen Signaltransduktionswegen, sowie von Molekülen, die für die Proliferation verantwortlich sind. Außerdem befinden sich mehrere monoklonale Antikörper in Entwicklung.

Zusammenfassung

Neben den oben genannten Studien wurden zahlreiche andere interessante klinische Daten präsentiert. Die neuen Substanzen wie Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid rücken nun in die erste Therapielinie. Thalidomid/Dexamethason wird als wirksame Therapie angesehen, welche die Melphalan/Prednison in vielen Fällen ablösen dürfte. Weitere hoffnungsvolle Kombinationen betreffen Melphalan/Prednison plus Thalidomid sowie Tripplekombinationen, die Bortezomib und/oder Lenalidomid enthalten. Von den zahlreichen, derzeit in klinischer Entwicklung stehenden Medikamenten sollten letztlich einige die Einführung in die Klinik schaffen und damit die Therapiemöglichkeiten beim multiplen Myelom wesentlich erweitern.

Therapien mit Melphalan, Prednison sowie einem weiteren Medikament

Therapie  Thalidomid1 Thalidomid2 Revlimid3 Velcade4
Komplette & beinahe komplette Remission 76% 81% 85% 89%
Komplette Remission 15.5% 16% 17% 32%
  • 1 Palumbo und Mitarbeiter, 2006
  • 2 Facon und Mitarbeiter, 2006
  • 3 Palumbo und Mitarbeiter, 2006
  • 4 Mateos und Mitarbeiter, 2006